貧血是腫瘤患者常見的并發(fā)癥，可引起組織缺氧，是影響腫瘤患者生活質(zhì)量的重要因素。目前來說，促紅細(xì)胞生成素是治療腫瘤相關(guān)性貧血癥的主要方法，可有效提升患者的血紅蛋白水平。但需要注意的是，促紅細(xì)胞生成素會產(chǎn)生相應(yīng)的副作用，不管病人的基礎(chǔ)血壓是否正常，30%的病人在使用了促紅細(xì)胞生成素之后血壓都會升高，更嚴(yán)重者甚至需要服用降壓藥。這對于腫瘤患者來說，會增加身體負(fù)擔(dān)。那除了使用促紅細(xì)胞生成素還有其他更好的方式來改善腫瘤患者的貧血癥嗎? 近日，來自巴塞爾大學(xué)的研究人員對腫瘤相關(guān)性貧血癥的發(fā)生原因進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤患者貧血的產(chǎn)生源自于腫瘤誘導(dǎo)的炎癥以及代謝重塑。對此，研究人員提出了一個可有效緩解患者貧血癥的方法，即通過體育運(yùn)動的方式調(diào)節(jié)因腫瘤而發(fā)生的代謝變化以及相關(guān)炎癥進(jìn)而緩解貧血。相關(guān)研究結(jié)果以“Remodeling of metabolism and inflammation by exercise ameliorates tumor-associated anemia”為題發(fā)表在《Science Advances》上。
文獻(xiàn)DOI：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi4852
研究人員使用原發(fā)性癌癥模型，以分析腫瘤相關(guān)性貧血癥的發(fā)生。在試驗(yàn)中，研究人員將路易斯肺癌(LLC)細(xì)胞皮下注射到小鼠側(cè)腹，3.5周內(nèi)腫瘤誘發(fā)嚴(yán)重貧血。研究人員發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤的發(fā)展，小鼠體內(nèi)紅細(xì)胞凋亡加速。隨后對細(xì)胞凋亡標(biāo)志物的分析進(jìn)一步驗(yàn)證了這一點(diǎn)，含有細(xì)胞凋亡標(biāo)志物的紅細(xì)胞增加了5倍，這說明腫瘤加速了紅細(xì)胞的凋亡。
腫瘤引起的代謝變化加速紅細(xì)胞凋亡
腫瘤是如何導(dǎo)致紅細(xì)胞出現(xiàn)這種異常的呢?由于腫瘤引起的主要代謝重塑會改變紅細(xì)胞環(huán)境，因而研究人員測定腫瘤小鼠血漿中血乳酸、游離脂肪酸以及甘油三脂的水平，結(jié)果顯示這三種代謝物的水平都大幅升高。 為了分析代代謝物的增加是否會導(dǎo)致紅細(xì)胞存活率降低，研究人員從健康小鼠中分離出紅細(xì)胞，并模擬腫瘤微環(huán)境對健康紅細(xì)胞進(jìn)行處理。隨后，用模聯(lián)蛋白V檢測了磷脂酰絲氨酸外翻(細(xì)胞凋亡的標(biāo)志物)的紅細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)代謝環(huán)境的變化加速了磷脂酰絲氨酸外翻情況。這說明，腫瘤引起的代謝變化加速了紅細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致了在腫瘤小鼠體內(nèi)觀察到的紅細(xì)胞存活率降低。
圖注：紅細(xì)胞存活率降低導(dǎo)致腫瘤相關(guān)性貧血
另外，研究人員通過流式細(xì)胞熒光分選技術(shù)對吞噬細(xì)胞進(jìn)行分選并測定基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)與對照組小鼠相比，腫瘤小鼠脾臟吞噬細(xì)胞表達(dá)高水平的白細(xì)胞介素和血乳酸，猜測白細(xì)胞介素和乳酸可能會增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞的活性。 研究人員用病理水平的白細(xì)胞介素和乳酸處理健康小鼠的脾細(xì)胞，然后將其與未處理的紅細(xì)胞共同培養(yǎng)，并設(shè)計(jì)對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用白細(xì)胞介素和乳酸預(yù)處理脾細(xì)胞，會導(dǎo)致脾細(xì)胞吞噬更多紅細(xì)胞。因此，白細(xì)胞介素和乳酸會增加脾細(xì)胞吞噬健康紅細(xì)胞的活性，進(jìn)而促進(jìn)紅細(xì)胞凋亡。
運(yùn)動可通過降低血乳酸和白細(xì)胞介素水平延長紅細(xì)胞壽命
為了分析運(yùn)動是否能夠有效改善腫瘤相關(guān)性貧血癥，研究人員對比了藥物干預(yù)和運(yùn)動干預(yù)狀態(tài)下腫瘤小鼠的紅細(xì)胞生存狀況。相比之下，運(yùn)動干預(yù)狀態(tài)下腫瘤小鼠體內(nèi)脂質(zhì)分布正常化，磷脂酰絲氨酸外翻情況顯著降低，說明紅細(xì)胞凋亡情況好轉(zhuǎn)。并且紅細(xì)胞大小的增加也變得正常化，說明運(yùn)動能夠減緩貧血發(fā)展。另外，運(yùn)動干預(yù)下，腫瘤小鼠體內(nèi)白細(xì)胞介素和血乳酸都顯著降低，而這兩者是影響紅細(xì)胞生存環(huán)境的重要因素。
圖注：運(yùn)動通過使代謝正常化緩解腫瘤相關(guān)性貧血
并且，通過評估運(yùn)動腫瘤小鼠體內(nèi)的白細(xì)胞介素水平，研究人員發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)白細(xì)胞介素水平受到運(yùn)動的制約。除此之外，運(yùn)動還降低了血乳酸的升高。這說明，運(yùn)動可以通過抑制腫瘤誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素水平和乳酸水平，抑制脾臟吞噬細(xì)胞的吞噬活性，進(jìn)而延長紅細(xì)胞壽命。 目前還沒有藥物能夠有效改善腫瘤相關(guān)性貧血癥的發(fā)生，該項(xiàng)研究不僅為腫瘤患者帶來了一個有效方法，并且也為腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)展提供了一個新的見解。通過改善腫瘤帶來的代謝變化以維持有利于紅細(xì)胞生存的環(huán)境，運(yùn)動在相當(dāng)程度上能夠緩解患者的貧血，使其身體機(jī)能得到顯著改善，也會提高患者對放療和化療的耐受性。目前來說，在找到有效、安全的藥物干預(yù)措施之前，運(yùn)動是一個相對比較有效的改善腫瘤相關(guān)性貧血癥的措施。
參考資料：
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi4852
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