“代謝失衡”被長期認為是腫瘤的標志之一。具體來說，癌細胞可利用葡萄糖來促進有氧糖酵解以維持生存(稱為“Warburg效應”)。在此類低葡萄糖、高乳酸的微環境中，T細胞難以發揮正常功能。對于Treg細胞來說，其在腫瘤微環境中會發生特定的代謝重編程。但其中還有諸多關鍵科學問題尚未闡明：腫瘤微環境內的代謝物如何直接作用于Treg細胞?Treg細胞是否具有特異的代謝檢查點以響應特殊的代謝微環境?上述問題仍舊需系統探索。
近日，日本國家癌癥研究中心Hiroyoshi Nishikawa教授課題組在Cancer Cell上在線發表題為Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments的研究論文，發現乳酸可在高度糖酵解的腫瘤微環境中誘導Treg細胞表達 PD-1，并發現MCT1在此過程中是重要的代謝檢查點，為深入理解腫瘤微環境的代謝和免疫“平衡”提供了新的線索。
為了探索腫瘤的代謝特征與效應Treg細胞(Effector Treg cell, eTreg cell)的關聯，研究者利用RNA-seq及流式細胞術對胃癌和非小細胞肺癌樣本進行了深入研究，發現eTreg高浸潤的腫瘤組織呈現糖酵解高代謝、MYC活化等特征。作者進一步發現，高糖酵解/MYC高表達的腫瘤組織呈現PD-1+eTreg細胞的高浸潤，而PD-1+CD8+T細胞則反之低浸潤，暗示腫瘤代謝物可能對eTreg細胞發揮功能起到特異的重要作用。鑒于乳酸是腫瘤糖酵解的終末產物，作者發現乳酸轉運蛋白MCT1(Slc16a1)在PD-1+eTreg特異富集，而在CD8+T細胞中無此趨勢。ChIP-seq表明，Treg細胞的特異轉錄因子FOXP3可直接與MCT1的DNA結合。這些結果均表明，乳酸可能對Treg細胞的功能及表型產生重要作用。
因此，研究者探索了eTreg細胞的乳酸代謝和PD-1表達的關聯。乳酸梯度刺激表明，eTreg細胞的 PD-1 表達隨著乳酸濃度的增加而顯著升高，而CD8+T細胞卻呈相反趨勢。從機制上來說，作者認為Treg 細胞通過 MCT1 從微環境中攝取乳酸時，乳酸可能在Treg細胞中被代謝為磷酸烯醇丙酮酸(phosphoenol pyruvate, PEP)，而磷酸烯醇丙酮酸正是T細胞的免疫代謝檢查點。因此，研究者探索了乳酸濃度與磷酸烯醇丙酮酸的相關性，并發現乳酸可促eTreg磷酸烯醇丙酮酸增加，而在CD8+T細胞中無該趨勢。作者進一步利用MCT1抑制劑以探索其與T細胞表型的關系，發現在高乳酸條件下eTreg 細胞的 PD-1 表達以濃度依賴性方式呈顯著降低，且MCT1抑制劑可減少eTreg增殖、增強eTreg凋亡。這些結果表明，eTreg 細胞在高乳酸濃度下更具抑制性。在MCT1缺陷鼠中(Slc16a1 +/-小鼠)，Treg細胞的PD-1表達顯著降低。這些結果表明，高乳酸環境可使eTreg細胞利用MCT1攝取乳酸以上調PD-1，從而影響eTreg細胞的功能和表型。
最后，作者圍繞“腫瘤和Treg細胞的交叉互作”這一科學問題進行了系統探索。首先，作者發現過表達MYC可在體外和體內產生更高水平的乳酸，并增加Treg細胞的PD-1表達;而敲低糖代謝關鍵酶LDHA的MYC過表達細胞可顯著減少乳酸的產生并逆轉Treg抑制表型，且這些結果在MC-38腸癌模型、B16黑色素瘤模型及肝轉移模型中較為一致。進一步在體內抑制MCT1可降低微環境內Treg細胞的比例、抑制Treg細胞的PD-1表達，并增強了抗PD-1單抗的療效。重要的是，MYC和糖代謝關鍵酶LDHA可在獨立臨床隊列中預測胃癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤患者的免疫治療療效，與患者的臨床結局緊密相關。
綜上，這項工作發現高度糖酵解的腫瘤可釋放過量的乳酸，從而促Treg細胞通過MCT1攝取乳酸以增強PD-1表達，并重塑Treg細胞的功能及表型，而這可能是導致αPD-1免疫治療產生耐藥的原因之一。這項研究為設計新型免疫治療策略提供了新的線索：靶向Treg細胞特異的免疫代謝檢查點可能作為潛在的治療策略。
該研究主要發現：高度糖酵解的腫瘤可釋放過量的乳酸，從而促Treg細胞通過MCT1攝取乳酸以增強PD-1表達，并重塑Treg細胞的功能及表型
轉自網絡,如有侵權請聯系刪除！
