巨噬細(xì)胞浸潤作為實體癌的一個特征，與患者生存率的降低和對治療的抵抗力有關(guān)。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞在表型和功能上具有異質(zhì)性，不同亞群在癌癥進展和抗腫瘤免疫方面具有不同的作用。但目前為止，腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞浸潤的表型和功能多樣性在人類乳腺癌中仍未闡明。
2020年3月23日，法國文理研究大學(xué)(PSL University)居里研究院研究中心Eliane Piaggio和Julie Helft團隊在Cell上在線發(fā)表了題為Tissue-resident FOLR2+ macrophages associate with CD8+ T cell infiltration in human breast cancer的研究論文，在健康乳腺和乳腺癌原發(fā)腫瘤中發(fā)現(xiàn)了一群表達FOLR2的組織駐留巨噬細(xì)胞。這群巨噬細(xì)胞定位在腫瘤基質(zhì)的血管周圍區(qū)域，并與CD8+ T細(xì)胞相互作用，重要的是，腫瘤中的FOLR2+ 巨噬細(xì)胞密度與患者的生存率呈正相關(guān)。該研究為基于巨噬細(xì)胞的癌癥治療中的亞群靶向治療干預(yù)提供了策略。
研究人員首先通過流式和單細(xì)胞測序分析確定了乳腺癌中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的特征是表達APOE，且這群細(xì)胞主要分為兩個群體，一群主要表達FOLR2，另一群主要表達TREM2和CADM1。通過流式分選進行RNA測序后聚類分析以及cytof結(jié)果顯示FOLR2+ CADM1low巨噬細(xì)胞相比FOLR2low CADM1+巨噬細(xì)胞和CD14+ CCR2+單核細(xì)胞，具有更加獨特的基因表達圖譜。進一步，研究人員通過流式、免疫組化結(jié)果以及測序分析等多種手段確認(rèn)了FOLR2+ CADM1low巨噬細(xì)胞是組織駐留巨噬細(xì)胞，即表達LYVE1, MRC1/CD206等血管周圍巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物、定位在CD31+血管附近，且在腫瘤進展中，被FOLR2low CADM1+巨噬細(xì)胞稀釋等。在小鼠的腫瘤模型中也觀察到了相似的結(jié)果，表明FOLR2+ 巨噬細(xì)胞在小鼠和人類的乳腺腫瘤中是進化保守的，并在晚期癌癥中持續(xù)存在。重要的是，F(xiàn)OLR2+ 巨噬細(xì)胞主要定位在腫瘤基質(zhì)中，在不同乳腺，肝、肺和胰腺腫瘤中都有發(fā)現(xiàn)，而TREM2+ 巨噬細(xì)胞則主要定位在靠近腫瘤巢的地方，表明FOLR2+ 和TREM2+ 巨噬細(xì)胞與各種癌癥類型的腫瘤微環(huán)境中的特定位置有關(guān)。
接著，研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然總體巨噬細(xì)胞浸潤越嚴(yán)重患者生存率越低，但高的FOLR2基因特征與生存期升高顯著相關(guān)。進一步研究人員利用多光譜成像技術(shù)分析了由兩個獨立的乳腺癌患者隊列的腫瘤組成的組織微陣列，發(fā)現(xiàn)FOLR2+ 巨噬細(xì)胞密度與患者的生存率呈正相關(guān)。接下來研究者又分析了乳腺癌腫瘤周圍基質(zhì)的激光捕獲顯微切割產(chǎn)生的微陣列數(shù)據(jù)集，同樣發(fā)現(xiàn)，高的FOLR2基因特征與較高的生存率密切相關(guān)，而FOLR2基因特征低表達者的臨床結(jié)果則較差。相反，TREM2基因特征表達較高的患者生存率下降。這些結(jié)果表明，F(xiàn)OLR2+ 和TREM2+ 巨噬細(xì)胞在腫瘤基質(zhì)中的豐度與乳腺癌患者不同的臨床結(jié)果有關(guān)。
為了研究具體的機制，研究人員對腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞類型與FOLR2的表達做相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)FOLR2而不是TREM2的表達豐度，與T細(xì)胞、DCs、B細(xì)胞和三級淋巴結(jié)構(gòu)正相關(guān)。此外，在同一腫瘤中，F(xiàn)OLR2而不是TREM2在腫瘤轉(zhuǎn)錄組中的高表達水平與多個淋巴系浸潤和三級淋巴結(jié)構(gòu)的基因特征相吻合。FOLR2+ 巨噬細(xì)胞也更富集趨化性和免疫調(diào)節(jié)功能的相關(guān)基因通路。接下來研究人員特異性地分析了FOLR2+ 巨噬細(xì)胞與CD8+ T細(xì)胞的相互作用，首先發(fā)現(xiàn)FOLR2+ 巨噬細(xì)胞與CD8+ T細(xì)胞的豐度以及定位明顯具有相關(guān)性。研究人員對新鮮的人類乳腺癌病灶進行了共聚焦活體成像，發(fā)現(xiàn)FOLR2+巨噬細(xì)胞在腫瘤基質(zhì)內(nèi)形成了一個無柄細(xì)胞的網(wǎng)絡(luò)，膜褶皺活躍。重要的是，CD8+T細(xì)胞可以降低FOLR2+巨噬細(xì)胞的速度，并與其長期接觸，該過程可能促進T細(xì)胞激活，F(xiàn)OLR2在整個腫瘤轉(zhuǎn)錄組中的表達與控制T細(xì)胞細(xì)胞毒性功能的基因(如GZMA、GZMB、GZMK、PFR1、KLRB1和KLRD1)呈正相關(guān)。定量空間分析發(fā)現(xiàn)，與FOLR2+ 巨噬細(xì)胞密切接觸(<30毫米)的CD8+ T細(xì)胞的高百分比與乳腺癌患者的較好預(yù)后有關(guān)。以上結(jié)果表明，腫瘤浸潤的CD8+ T細(xì)胞與FOLR2+巨噬細(xì)胞積極互動，這種互動與CD8+ T細(xì)胞的激活和患者的生存率正相關(guān)。最后研究人員利用小鼠模型和體外共培養(yǎng)實驗證實了FOLR2+ 巨噬細(xì)胞在腫瘤發(fā)展過程中被激活，隨后獲得激活CD8+ T細(xì)胞功能的能力。
總的來說，研究人員在乳腺組織和乳腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)了一群定位在腫瘤基質(zhì)的FOLR2+ 組織駐留巨噬細(xì)胞群，能夠與CD8+ T細(xì)胞相互作用，并能在體外有效地為效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞提供能量。重要的是，腫瘤中FOLR2+ 巨噬細(xì)胞的密度與患者的生存率呈正相關(guān)。該發(fā)現(xiàn)為抗腫瘤和癌癥治療領(lǐng)域提供了一定的見解。
原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.021
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