通過進行全基因組測序WGS可以得到腫瘤患者基因組數據，揭示患者腫瘤樣本中的突變特征、DNA損傷等信息，為分析其致瘤作用提供全方位分析視角。近年來，國際腫瘤協會和基因組聯盟(ICGC)以及Hartwig 醫學基金會(HMF)他們都在促進腫瘤基因組學的發展做出了巨大努力。在世界范圍內，腫瘤一直是對人類造成重大威脅的疾病。到2020年，全球腫瘤新增患者1930萬，1000萬死亡病例。基因組自受孕以來就在不斷地發生突變。WGS除卻能夠揭示致病驅動突變之外，還可以探索在腫瘤發生過程中突變的特征模式。雖然驅動突變是治療干預的重要目標，但是突變特征可以提供歷史暴露的線索以及潛在的可靶向的缺陷途徑。
作為英格蘭基因組學(Genomics England GEL)100000 基因組計劃(100kGP)的一部分， 作者首先收集了從英格蘭13 個英國國家衛生服務中心(NHS)招募的腫瘤患者隊列的 15838 組樣本的全基因組測序數據。所有15838對正常-腫瘤樣本均通過100kGP生物信息學體細胞變異分析系統進行數據采集。樣本限制于來自快速冷凍材料，包括19種腫瘤類型：皮膚、肺、胃、結直腸、膀胱、肝臟、子宮、卵巢、膽道、腎臟、胰腺、乳腺、前列腺、骨骼、CNS(中樞神經系統)、淋巴、口咽、神經內分泌和骨髓。
利用這個異常龐大的隊列數據，作者開發出了一套用于區分常見突變與罕見、低頻誘變。利用這一方法，作者在每個器官中鑒定出了單堿基取代SBS和雙堿基取代DBS。并且作者用兩個公開隊列數據進行分析驗證：國際腫瘤基因組的3001例原發性腫瘤;來自Hartwig醫學基金會的3417例轉移性腫瘤隊列。作者通過比較組織特異性特征，并進行聚類分析。作者將可能由相似過程引起的不同組織的突變特征聯合起來，總結了一組參考突變特征。作者還收集了有助于疾病機制闡明和病因發現的相關突變，并結合臨床和治療史，來探索潛在的病因。
作者在每個器官中發現了5-10個常見的SBS特征。這些常見的突變特征數量與隊列大小無關。相比之下，稀有突變特征數量則與樣本大小有關。相同的生物學過程在不同的組織中會產生不同的特征，這表明突變特征是組織特異性的。器官之間分析，作者對組織特異性特征聚類后鑒定出了包括82個SBS和27個DBS的一組參考突變特征。與已知突變對比，這一組其中包含了40個SBS和18個DBS為報道過的突變。由于突變特征變得較為復雜，作者開發了一種算法，成為Signature Fit Multi-Step(FitMS)，利用該算法在進行新樣本檢測時，既可以檢測到常見器官特異性突變，也可以確定其是否存在額外的稀有突變。
本研究為迄今為止最大的全基因組測序樣本對列，并在概念和方法學上都取得進步，從而擴大延伸了研究深度和范圍。作者報道了許多以前未發現的罕見突變。并提出在未來分析中如何有效的使用突變特征。
專家指出腫瘤突變特征分析有助于為患者分層提供診斷工具：首先分析常見器官特異性突變特征，再用稀有突變特征完善分析。這樣有助于確定轉移腫瘤的來源。而有報道發現治療藥物的敏感性與特變特征你的關聯比與驅動相關基因突變的關聯更強。使用該種新型分析工具有助于更為準確的預測藥物治療敏感性
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https://doi.org/10.1126/science.abl9283
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