眾所周知，腸道微生物組(即腸道菌群)是人體內最大的細菌“蓄水池”，與人類健康密切相關，并已被認為是導致肥胖癥、代謝綜合征、炎癥性疾病、自身免疫疾病，以及抑郁癥等精神類疾病的“始作俑者”。
此前，廣泛的研究已經證實，腸道菌群的組成因人而異，健康人的具有很大相似性;而不健康的人，在細菌組成上則顯示出很大差異，并因此驅動了疾病發展。對于這種導致不健康后果，領域內有一種流行的解釋是“腸漏”假說，即具有潛在破壞性的細菌會逃離腸道，并在其他器官引發慢性炎癥反應，從而為多種疾病埋下了“種子”。然而，驅動這一過程的因素至今還是一個謎。
北京時間7月14日，發表在《Nature》上的一項最新研究中，來自耶魯大學的研究團隊為這一謎題提供了新的見解。他們發現腸道細菌會在宿主的整個生命周期內不斷適應和進化，以獲得跨越腸道屏障的能力，并在腸道外的器官中持續存在，從而導致慢性炎癥和相關病理，最終變得更具致病性。
此前已有大量研究證實，具有致病潛力的腸道病原菌在多種炎癥相關疾病中發揮著因果作用。然而，這些被認為驅動疾病的病原菌也在健康人中被檢測到，而且它們定植的時間比顯性疾病發展早了幾年，甚至幾十年。已知遺傳、腸道菌群組成，以及環境因素都可以影響宿主的疾病易感性。在病原菌驅動的炎癥性疾病中，導致隨機性的全部因素又會是哪些呢?
在這項新研究中，研究人員重點關注了鶉雞腸球菌(E. gallinarum)。E. gallinarum存在于超過6%的人類腸道菌群中。此前有研究發現，它通過腸漏遷移(易位)加速了狼瘡、自身免疫性肝炎和原發性硬化性膽管炎小鼠模型的發展，并且已在自身免疫性疾病患者的肝臟活檢中被檢測到。在實驗中，研究人員首先從自身變異疾病樣小鼠的肝臟和糞便中分離出E. gallinarum，并將其引入缺乏腸道菌群的無菌小鼠體內。
他們發現，隨著時間推移，這些細菌分化為兩個占據不同宿主相關生態位并表現出易位差異的譜系：一種與祖先菌株行為相似;而另一種則獲得了基因突變，使它們能夠定植在腸道粘膜內層，并在逃離腸道后持續存在于淋巴結和肝臟中。
研究人員還發現，與促進快速免疫清除的傳統病原菌不同，這些易位的細菌在器官中保持半隱蔽狀態，也就是說，它們可以短時間內避免被免疫系統發現;但隨著時間推移，這些細菌的存在最終引發了炎癥性病理，如自身免疫性疾病。這一現象至少可以部分解釋為什么一些攜帶潛在致病菌的人從不生病，但為什么患病的風險會隨著年齡的增長而增加。
研究人員表示，腸道細菌變得更具致病性的能力是由一種被稱為“宿主內進化”的現象驅動的，這意味著，生活在我們腸道中的每個細菌菌種都伴隨著我們的一生適應和進化。
這些發現表明，影響宿主內進化速度或軌跡的環境因素也將對細菌驅動疾病的發展產生重要影響。例如，飲食健康的人往往會在他們的腸道中形成多樣化的菌群，導致許多不同菌種必須靠爭奪空間和資源生存。這樣一來，限制了單一菌種的規模，進而降低了潛在不健康變異菌株出現并逃離腸道的機會。然而，在多樣性較低的腸道菌群中，更多的生態位可能會在腸道內形成，從而增加出現破壞性變異菌株的可能性。
值得注意的是，類似的宿主內進化情況也可能發生在人類身上。例如，從克羅恩病患者的腸粘膜與腸系膜脂肪組織中分離出來的無害梭菌(Clostridium innocuum)菌株在遺傳上存在差異。糞腸球菌(Enterococcus faecalis)血源性分離株通過轉錄調節因子gntR的突變獲得對免疫清除的抵抗力;此外，與鼻內定植菌株相比，感染金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的變異菌株在調節細菌群體感應和毒素產生的rsp或agr基因中積累了適應性突變。
研究通訊作者、耶魯大學醫學院免疫生物學系助理教授Noah Palm說：“這些細菌基本上是預先適應了在腸道以外的器官中生活。我們認為，由于非致病性菌株在個體之間傳播的優先性，這一進化過程會在每個新宿主中重新開始。”
他補充說，了解宿主內進化在塑造腸道細菌行為方面的作用，將有助于科學家開發新的治療干預措施，以限制或重定向這一過程，從而防止與 "腸漏 "有關的各種疾病的發展。
論文鏈接：
https://dx.doi.org/10.1038/s41586-022-04949-x
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