皮膚是人體的第一道防線，可以幫助人體抵御來(lái)自于環(huán)境的傷害，如病原體、有毒物質(zhì)等，同時(shí)皮膚還保護(hù)了機(jī)體內(nèi)部的組織與器官。近年來(lái)的研究表明，皮膚上定植著的微生物對(duì)皮膚屏障功能至關(guān)重要。
近期，得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Tamia A. Harris-Tryon助理教授和賓夕法尼亞大學(xué)的Elizabeth A. Grice研究員聯(lián)合在Science雜志上發(fā)表了題為Microbiota and maintenance of skin barrier function的綜述文章，詳細(xì)介紹了皮膚菌群對(duì)皮膚屏障功能的影響。
1. 皮膚微生態(tài)環(huán)境的特點(diǎn)
與其他黏膜系統(tǒng)不同，人類皮膚是一個(gè)營(yíng)養(yǎng)貧瘠、高鹽的酸性環(huán)境。皮膚上定植著細(xì)菌、真菌和病毒，這些微生物共同組成了皮膚菌群。其中，以放線菌門、厚壁菌門、變形菌門為主的細(xì)菌是主要成員。皮膚菌群的標(biāo)志性細(xì)菌成員包括來(lái)自棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、凝固酶陰性葡萄球菌屬(CoNS)的菌種，標(biāo)志性真菌成員包括來(lái)自馬拉色菌屬的菌種。
多種因素都會(huì)影響皮膚菌群的組成，包括生活方式、環(huán)境因素、宿主因素等。其中，皮脂腺是最為關(guān)鍵的影響因素之一。皮脂腺會(huì)分泌皮脂，從而改變皮膚狀態(tài)，并影響皮膚菌群的組成。如在青春期時(shí)，性激素會(huì)促進(jìn)皮脂腺成熟、產(chǎn)生皮脂，這會(huì)導(dǎo)致皮膚菌群的組成發(fā)生重大轉(zhuǎn)變。而在青春期之外的時(shí)間，定植在皮膚上的細(xì)菌和真菌在個(gè)體層面保持相對(duì)穩(wěn)定。毛囊皮脂腺是一個(gè)相對(duì)缺氧的環(huán)境，這為皮膚菌群的主要成員痤瘡丙酸桿菌提供了一個(gè)理想的生長(zhǎng)環(huán)境。而痤瘡丙酸桿菌與毛囊皮脂腺可能是保持人體皮膚菌群穩(wěn)定的關(guān)鍵。
2. 皮膚菌群對(duì)皮膚屏障功能的影響
皮膚菌群可以影響皮膚屏障的多個(gè)方面。
(1)微生物屏障：皮膚菌群本身就是一道可以防止外來(lái)和病原微生物入侵、定植和感染的屏障。皮膚微生物通過(guò)爭(zhēng)奪資源、直接抑制、干擾等多種機(jī)制抵御外來(lái)和病原微生物。比如，人葡萄球菌能夠產(chǎn)生一種可以抑制金黃色葡萄球菌(一種皮膚病源體)活性的抗生素，而頭狀葡萄球菌可以通過(guò)干擾agr介導(dǎo)的群體感應(yīng)機(jī)制，影響金黃色葡球菌的毒力。此外，值得注意的是，許多微生物的拮抗機(jī)制與宿主的抗微生物反應(yīng)能夠協(xié)同作用。
(2)物理屏障：角質(zhì)形成細(xì)胞經(jīng)受到嚴(yán)格調(diào)控的終末分化程序形成角質(zhì)層，研究表明，這一過(guò)程也受到微生物的影響。在小鼠中，要形成正常的皮膚屏障結(jié)構(gòu)和功能需要皮膚菌群，皮膚菌群能夠通過(guò)角質(zhì)細(xì)胞的芳香烴受體(AHR)信號(hào)，促進(jìn)分化和保持上皮的完整性。此外，皮膚上的細(xì)菌還能分泌鞘磷脂酶，該酶能夠?qū)訝钪|(zhì)轉(zhuǎn)化為角質(zhì)層所需的神經(jīng)酰胺。
(3)化學(xué)屏障：皮膚還形成了一個(gè)可以限制細(xì)菌定植的化學(xué)環(huán)境。痤瘡丙酸桿菌和某些棒狀桿菌分泌的脂肪酶可以水解皮脂中的甘油三酯，形成游離脂肪酸。而游離脂肪酸可以通過(guò)直接抑制細(xì)菌和刺激人類β-防御素的表達(dá)，進(jìn)一步加強(qiáng)皮膚的免疫力。
(4)先天免疫屏障：皮膚微生物可以刺激產(chǎn)生一系列先天免疫反應(yīng)，具體產(chǎn)生的反應(yīng)類型受到微生物代謝情況、炎癥情況等多種因素的影響。例如，菌絲型和酵母型白色念珠菌所導(dǎo)致的免疫反應(yīng)不同。又如，皮膚T細(xì)胞對(duì)表皮葡萄球菌的應(yīng)答依賴于細(xì)菌表面特定糖的表達(dá)。
氧氣的可用性也會(huì)影響皮膚表明宿主-微生物的互作。比如，微需氧菌痤瘡丙酸桿菌可以代謝甘油三酯的甘油骨架產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA)。與胃腸道中的SCFA的抗炎作用相反，皮膚中的SCFA具有促炎作用。此外，SCFA還可以通過(guò)抑制組蛋白去乙酰化酶調(diào)控免疫系統(tǒng)的表觀遺傳。
皮膚微生物還可以通過(guò)刺激宿主產(chǎn)生抗菌肽和抗菌蛋白(AMP)來(lái)進(jìn)一步增強(qiáng)皮膚免疫力。比如，微生物信號(hào)能夠通過(guò)激活TLR信號(hào)促進(jìn)抗菌肽LL-37的表達(dá)。
此外，皮膚菌群還能通過(guò)影響先天免疫反應(yīng)，幫助傷口修復(fù)。比如，在傷口修復(fù)期間，皮膚菌群能夠通過(guò)引發(fā)I型干擾素反應(yīng)，刺激成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)因子反應(yīng)來(lái)加速傷口修復(fù)。
(5)適應(yīng)性免疫屏障：皮膚是多種適應(yīng)性免疫細(xì)胞的家園，包括大量的常駐記憶T細(xì)胞，這些細(xì)胞隨時(shí)準(zhǔn)備對(duì)各種環(huán)境刺激做出反應(yīng)。
在嬰兒早期，皮膚共生菌——表皮葡萄球菌會(huì)介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞“涌入”皮膚。最終，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會(huì)與皮膚中的許多其他免疫細(xì)胞一起居住在毛囊附近，并對(duì)這一發(fā)育窗口中檢測(cè)到的微生物抗原具有特異性。
在同一時(shí)期，皮膚還獲得了黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞(MAIT)。研究表明，MAIT細(xì)胞的獲得與菌群緊密相關(guān)。無(wú)菌小鼠因?yàn)槿狈ξ⑸铮瑹o(wú)法產(chǎn)生維生素B2代謝物，因此缺乏MAIT細(xì)胞。
微生物細(xì)胞表面分子也可以作為宿主的信號(hào)，比如來(lái)自棒狀桿菌的霉菌酸能以IL-23依賴的方式促進(jìn)γδ T細(xì)胞的聚集。上述發(fā)現(xiàn)表明，微生物在招募和刺激皮膚免疫細(xì)胞中具有關(guān)鍵作用。
3.致病微生物-宿主相互作用和皮膚疾病
在皮膚疾病中，皮膚菌群往往發(fā)生了改變。雖然難以確認(rèn)因果關(guān)系，但是改變皮膚菌群確實(shí)可以影響各種皮膚疾病造成的組織損傷和/或炎癥。
在特應(yīng)性皮炎(AD)和皮膚損傷等疾病中，機(jī)會(huì)主義者——金黃色葡萄球菌瘋狂生長(zhǎng)。并且，在疾病情況下，金黃色葡萄球菌不僅可以逃避宿主免疫建立慢性感染，而且還能夠與某些CoNS細(xì)菌產(chǎn)生的蛋白酶等物質(zhì)，共同破壞屏障并驅(qū)動(dòng)病理性的炎癥反應(yīng)。此外，金黃色葡萄球菌還能夠通過(guò)產(chǎn)生alpha毒素干擾適應(yīng)性免疫。
當(dāng)菌群發(fā)生失調(diào)、機(jī)會(huì)主義者占據(jù)生態(tài)系統(tǒng)時(shí)，原本的共生微生物及其代謝產(chǎn)物會(huì)受到破壞。例如，在AD中，皮膚中色氨酸代謝物減少，而補(bǔ)充色氨酸代謝物能夠緩解該疾病。色氨酸代謝的失調(diào)還被發(fā)現(xiàn)與化膿性皮炎相關(guān)。
免疫系統(tǒng)失調(diào)或功能失調(diào)也會(huì)對(duì)皮膚菌群產(chǎn)生影響，并可能會(huì)進(jìn)一步加劇疾病。例如，Netherton綜合征患者皮膚中的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌數(shù)量更多，并可能因此造成更大的皮膚損害。又比如缺乏2型先天淋巴細(xì)胞的小鼠皮質(zhì)腺增大，并產(chǎn)生更多的抗菌脂質(zhì)，從而限制了革蘭氏陽(yáng)性菌的定植。
隨著研究方法的進(jìn)步，越來(lái)越明確的一點(diǎn)是，菌株級(jí)別的差異也對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制有影響。金黃色葡萄球菌的特定菌株與疾病嚴(yán)重程度和臨床結(jié)果有關(guān)。與健康人的痤瘡丙酸桿菌相比，痤瘡患者的痤瘡丙酸桿菌能夠產(chǎn)生更多促炎癥代謝物——卟啉。
此外，測(cè)序等方法讓人們對(duì)皮膚中的厭氧微生物有了更深刻的認(rèn)識(shí)。比如，清創(chuàng)后厭氧菌群的持續(xù)存在可能與慢性傷口恢復(fù)不佳有關(guān)。
另一種常見(jiàn)的炎癥性皮膚疾病——銀屑病的研究顯示，不同研究發(fā)現(xiàn)的皮膚菌群變化不一致，且相比于AD等疾病，菌群與疾病的關(guān)系更弱，當(dāng)前僅有有限的證據(jù)表明皮膚菌群與該疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。
4.皮膚菌群的系統(tǒng)性作用
越來(lái)越多的證據(jù)表明，皮膚損傷和致敏作用會(huì)影響其他屏障部位(如腸和肺)。
比如，皮膚過(guò)敏以及金黃色葡萄球菌感染能夠刺激角質(zhì)細(xì)胞釋放IL-36，從而提高血清免疫球蛋白E(IgE)水平，并可能引起過(guò)敏原特異性肺部炎癥。
而皮膚損傷過(guò)程中產(chǎn)生的透明質(zhì)酸片段能夠刺激腸道成纖維細(xì)胞分化成促炎性脂肪細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生AMP和其他炎癥物質(zhì)，導(dǎo)致腸道炎癥。反之，腸道菌群也可能會(huì)影響皮膚免疫力。比如，飲食特別是膳食纖維對(duì)系統(tǒng)免疫具有有意義的影響，可以改善黑色素瘤患者對(duì)免疫檢查療法的響應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的積累以及機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力。
當(dāng)前一個(gè)新興的研究方向是皮膚菌群-神經(jīng)免疫軸。比如，感染期間，金黃色葡萄球菌可以直接激活皮膚中的感覺(jué)神經(jīng)元，并通過(guò)產(chǎn)生可形成孔隙的毒素引起疼痛。不過(guò)，在平衡狀態(tài)下，皮膚共生菌是如何影響知覺(jué)的尚不清楚。
5.展望與結(jié)論
要理解皮膚菌群-宿主間的相互作用需要結(jié)合多種方法。不依賴于培養(yǎng)的方法可以揭示皮膚菌群的組成和多樣性，而將其與基于培養(yǎng)的方法相結(jié)合，一方面可以確定分離所得的微生物，另一方面還可以用于分離目標(biāo)菌株。隨后，可以使用體內(nèi)(模式生物等)和體外(人類皮膚細(xì)胞、人類皮膚移植物等)實(shí)驗(yàn)對(duì)這些分離所得的菌株進(jìn)行測(cè)試，探究其對(duì)皮膚的影響。
基于這一框架，目前已有一些基于皮膚菌群的治療方法正在研發(fā)之中，主要是活菌制劑、皮膚菌群移植等。如，目前正在開(kāi)發(fā)一株來(lái)源于健康人類皮膚、用于治療AD的人葡萄球菌A9，該菌株能夠抑制金黃色葡萄球菌。而其他基于菌群的療法如噬菌體療法、工程菌等，嘗試還較少。
雖然微生物具有巨大的治療潛力，但是我們必須要學(xué)會(huì)從生態(tài)學(xué)的角度來(lái)看待宿主和微生物之間的相互作用，以更好地調(diào)節(jié)皮膚菌群。確定一個(gè)具有所需功能屬性的微生物集合只是第一步，我們還面臨著移植穩(wěn)定性等重大障礙，因?yàn)樗拗骱推つw上原有的微生物會(huì)影響移植所獲的微生物的定植。因此，進(jìn)一步理解皮膚菌群與宿主間的互作，對(duì)于預(yù)防和治療皮膚疾病至關(guān)重要。
原文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo0693
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