能量代謝不平衡可以引起肥胖，而肥胖可以導致2型糖尿病、脂肪肝和心血管疾病等多種疾病。脂肪組織在能量代謝中起重要作用。脂肪組織包括白色脂肪組織、棕色脂肪組織(Brown adipose tissue,BAT)和米色脂肪細胞。白色脂肪組織儲存大量甘油三酯，促進肥胖發(fā)生;棕色脂肪組織和米色脂肪細胞均表達UCP1等產熱相關基因，可以將脂肪酸氧化，以熱量形式釋放出去。因此激活棕色脂肪組織和米色脂肪細胞、增加能量消耗是緩解肥胖的有效手段之一。研究棕色脂肪發(fā)育和米色脂肪產生的分子機制具有重要意義。
上個世紀80-90年代的研究提示：嚙齒類動物(小鼠和大鼠)出生后，環(huán)境溫度降低(相對于母體)，BAT中Ucp1表達迅速增加，BAT 重量顯著增加;出生后的大鼠放在Thermoneutral(36℃)環(huán)境中，BAT的發(fā)育顯著受損，然而出生后的大鼠放在冷刺激(16℃)環(huán)境中，BAT生長更快，線粒體數量更多，產熱能力更強。這些描述性結果提示出生后相對低的環(huán)境溫度對BAT的發(fā)育成熟至關重要，但是BAT出生后發(fā)育成熟的分子機制不清楚。
2022年10月10日，哈爾濱工業(yè)大學生命科學中心陳政課題組在Life Metabolism上發(fā)表題為WTAP Regulates Postnatal Development of Brown Adipose Tissue by stabilizing METTL3 in mice的研究，揭示了WTAP調控棕色脂肪組織發(fā)育和能量代謝的新機制。
WTAP在小鼠出生后BAT發(fā)育過程中顯著增加，并且在棕色脂肪組織里高表達，急性4度冷刺激可以誘導WTAP的表達。為了研究WTAP在小鼠出生后BAT發(fā)育成熟中的作用，我們構建了BAT特異基因敲除Wtap小鼠(基因型為Wtapflox/floxUcp1-iCre+/-)。Ucp1-iCre是將IRES-Cre插入到Ucp1基因 exon 6和3´-UTR之間，使Cre的表達與UCP1表達一致，并且保持較低水平。結果顯示此Cre可以在小鼠出生后第5天開始敲除BAT基因，到第30天就可以完全敲除。BAT特異的Wtap敲除(Wtap-BKO)小鼠損傷了出生后BAT發(fā)育，從出生后的第10天開始出現BAT白色化，重量異常增加。成年Wtap-BKO小鼠能量消耗降低，產熱能力下降，對急性4度處理更敏感，體溫降低更多，3-4個小時冷刺激導致Wtap-BKO小鼠全部死亡。這些結果提示WTAP對小鼠BAT發(fā)育和能量代謝至關重要。
陳政課題組之前的研究揭示m6A RNA甲基轉移酶METTL3在小鼠出生后BAT發(fā)育過程中顯著增加并在BAT中高表達。Mettl3-BKO小鼠出現跟Wtap-BKO小鼠相似的表型，而WTAP可以結合并調節(jié)METTL3的活性，提示WTAP可能通過調節(jié)METTL3調控BAT發(fā)育和能量代謝。陳政課題組進一步研究發(fā)現Wtap-BKO小鼠BAT中METTL3蛋白水平顯著降低而mRNA水平沒有變化，Wtap-BKO降低了METTL3蛋白穩(wěn)定性，降低了Prdm16和Pparg等mRNA上的m6A修飾，BAT特異過表達METTL3可以部分逆轉Wtap-BKO小鼠表型。這些結果提示WTAP通過調節(jié)METTL3的蛋白穩(wěn)定性調控BAT發(fā)育和能量代謝。
哈爾濱工業(yè)大學生命科學中心博士生王玉琴為該論文的第一作者，陳政研究員為本論文通訊作者。
原文鏈接： https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loac028/6754861
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