腸道微生物可以調控固有免疫和適應性免疫應答，也可以調節腫瘤，尤其會參與免疫檢查點阻斷治療。但是微生物組如何影響腫瘤生長的機制仍不清楚。胰腺導管腺癌Pancreatic ductal adenocarcinoma(PDAC)是一種高致死性腫瘤，預后不良。盡管胰腺腫瘤具有顯著的免疫細胞浸潤，但是免疫療法迄今未在PDAC患者治療中取得明顯效果。主要是由于PDAC致密的纖維化基質、免疫抑制細胞浸潤，包括腫瘤相關巨噬細胞TAM和髓系抑制細胞MDSC，以及低豐度的CD8+T細胞。但是一直缺少將免疫抑制轉變為激活狀態的有效方法。長期PDAC幸存者具有獨特的腫瘤微生物組。研究表明他們的細菌群落具有抗腫瘤作用。但是微生物組如何塑造腫瘤微環境免疫反應還未知。
來自Wistar 研究所的Rahul S. Shinde在Science Immunology上發表題為The microbiome-derived metabolite TMAO drives immune activation and boosts responses to immune checkpoint blockade in pancreatic cancer的文章。作者發現了微生物代謝物TMAO可以作為PDAC中抗腫瘤免疫驅動分子。
為了研究腸道菌群如何影響PDAC，作者使用了抗生素甲硝唑來改變腸道菌群。用KPC小鼠分離的PDAC原位小鼠模型，作者發現飲用甲硝唑的小鼠腫瘤負荷會增加。作者對比分析了甲硝唑處理組和對照組血清代謝組學。篩選發現triethylamine N-oxide (TMAO)在甲硝唑處理組中下降最為顯著。腹腔注射TMAO兩小時后，腫瘤中的TMAO濃度增加八倍，在腫瘤中分布良好。腹腔給藥兩周后作者發現，甲硝唑驅動的腫瘤負荷增加可以通過給與TMAO逆轉。流式分析表明TMAO可以增加小鼠腫瘤免疫浸潤，效應T細胞活化增加，血清中的TMAO水平與IFNg+TNFa+CD8+T細胞比例呈正相關，與腫瘤重量呈負相關。而且TMAO給藥可以顯著提高PDAC小鼠存活率。這些結果表明TMAO可以促進免疫激活從而抑制腫瘤生長。系統循環中的免疫細胞的變化也可以影響腫瘤的生長，于是作者檢測了周圍淋巴結、脾臟等部位免疫細胞變化，作者發現MLN和脾臟中的CD8+T細胞激活明顯增加。檢測與TAMO代謝相關分子，作者發現TAMO誘導的免疫激活表型與腸道細菌酶CutC/D活性相關。
接下來作者利用RNA-seq以及單細胞轉錄組進一步分析了免疫細胞的相關變化。作者發現TMAO驅動浸潤免疫細胞向抗腫瘤轉錄譜變化，調節T細胞反應受到限制，腫瘤殺傷效應T細胞得到促進。TMAO可以直接改變腫瘤相關巨噬細胞表型，使其支持T細胞反應，并且以I型IFN依賴的反式抑制PDAC。作者又在免疫檢查點治療中檢測TMAO的作用，檢測發現TMAO可以提高PDAC對于抗PD-1治療敏感性，提高荷瘤小鼠的存活率。人樣本中作者也觀察到人巨噬細胞在TMAO處理后促炎作用得到顯著提高。而且產TMAO細胞以及CutC基因表達水平和PDAC患者生存率以及對抗PD-1的反應性相關。
本研究揭示了腸道菌群衍生代謝物TMAO與抗腫瘤免疫反應之間的關系。除卻增強PDAC免疫反應，TMAO也可以增強對于免疫檢查點治療的反應性，這些都表明改變TMAO水平是臨床PDAC治療的潛在策略。
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http://doi.org/10.1126/sciimmunol.abn0704
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