靶向BRAF和MEK的治療已經改善了黑色素瘤和其他腫瘤的治療。但是治療耐藥性依然很普遍，亟待創新的治療策略。目前有多項研究表明男性與黑色素瘤患者的預后不良相關，其中也包括接受BRAF靶向治療的III期和IV期患者。然而其中機制尚不清楚。在經典的激素反應性腫瘤例如前列腺癌中，雄激素受體信號與MAPK以及其他信號途徑之間的相互作用是眾所周知的。但是這些在黑色素瘤和其他癌癥中研究較少。
2022年6月15日，來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的團隊在上發表題為Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy的文章，揭示了在BRAF/MEK靶向治療中雄激素受體表達在男性患者中明顯升高，并且與治療抵抗相關。作者首先研究了一組接受8-12周新輔助BRAF/MEK靶向治療的局部轉移性黑色素瘤患者。分析發現，與女性患者相比，男性對治療的反應性明顯較低(分別為66%和14%)。而且新輔助BRAF/MEK靶向治療后的無復發生存期在女性患者中明顯高于男性患者。在女性患者中，患者是否絕經與治療是否有反應性無關。這表明雌激素這一治療中沒有主要作用。作者接下來檢測了在接受BRAF/MEK靶向治療前后腫瘤中雄激素受體的表達。作者發現女性患者中雄激素受體表達沒有明顯變化。但是在治療前的患者中，雄激素的表達水平在有反應性和無反應性的患者中沒有顯著差異。這表明雄激素的基線水平不能預測治療耐藥性。
接下來作者運用動物模型來驗證這些發現。作者首先在免疫功能健全的小鼠中驗證確實存在這一表型，并且這一表型背后的機制與BRAF/MEK靶向治療相關。接下來利用免疫功能較低的小鼠CD-1裸鼠也驗證了這一現象。這表明這一現象不是由免疫系統介導的。作者用CRISPR制作了雄激素受體敲除黑色素瘤細胞系，植入雌雄小鼠體內，并用BRAF/MEK靶向治療。與對照組相比，雌雄小鼠的腫瘤控制都有效且相當。這表明雄激素受體的表達有助于對BRAF/MEK靶向治療抵抗。值得注意的是雄激素受體的基線和治療時的表達水平，雄性小鼠明顯高于雌性小鼠，這可能與雄性小鼠中較高水平的睪酮有關。但是血漿睪酮沒有明顯變化。這表明腫瘤細胞中的雄激素受體驅動了BRAF/MEK靶向治療的反應差異。并且雄激素受體高表達可以促進黑色素瘤細胞的增殖。如果對小鼠進行去勢的話，可以顯著提高它們對BRAF/MEK靶向治療的反應。但這種益處在進行睪酮給藥后消失了。
本研究獲得的數據對于臨床治療具有重要意義。本文表明在BRAF/MEK靶向治療抵抗與雄激素受體表達增加有關。未來需要進一步探索背后的機制以更有針對性的調節雄激素受體信號。
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https://doi.org/10.1038/s41586-022-04833-8
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